細胞膜

ロバート・フックは1665年に細胞を発見し細胞説を提唱したが、当時観察可能なのは植物細胞だけであったため、すべての細胞に固い細胞壁が存在すると誤解していた[7]。顕微鏡学者たちは、顕微鏡が進歩するまで150年以上にわたって細胞壁に注目していた。19世紀初頭に植物細胞が分離できることが判明し、各細胞は、細胞壁で結合しているが連結されていない、別個の実体であることが認識されるようになった。細胞説は動物細胞へと拡張され、細胞の保護と成長のための普遍的なメカニズムが示唆された。19世紀後半の時点では、顕微鏡は細胞膜と細胞壁を区別できるほどには発達していなかった。しかし、当時の一部の顕微鏡学者たちは、細胞膜自体の観察は不可能であったものの、細胞の構成要素の運動が外部の影響を受けないことから、動物細胞に細胞膜が存在すること、また、細胞膜は植物細胞の細胞壁に相当するものではないことを推測し認識していた。一方で、細胞膜はすべての細胞に必須の要素ではないとも推測されていた。19世紀の末まで、細胞膜の存在については多くの反論が存在しており、1890年の段階の細胞説では、細胞膜は存在するが副次的構造物に過ぎないとされていた。後の浸透圧と透過性についての研究によって、細胞膜は初めて重要視されるようになった[7]。1895年に、アーネスト・オーバートンは細胞膜が脂質で構成されていると提唱した[8]。

Gorter と Grendel は、細胞膜の構造は水面上の脂質の薄層を模倣した形でなければならないと考えた。さらに、細胞の表面積と脂質が水面に占める面積とを比較し、その比が2:1であると推計した。これによって、今日知られている脂質二重層の最初の基礎がもたらされた。1925年に提唱された仮説[9]では、結晶学と石鹸の泡の観察に基づいて細胞膜の二重層構造を記述する思索がなされた (当時は疎水的相互作用はほとんど理解されていなかった)。この仮説の検証の試みとして、研究者たちは膜の厚さを測定した[7]。1925年に Fricke によって決定された赤血球と酵母の細胞膜の厚さは 3.3 から 4 nm であり、これは脂質一層分に相当するものであった。これらの研究で用いられた比誘電率の選択には疑問があったが、追試で最初の実験の結果を反証することはできなかった。それとは独立して、試料から反射される光の強度を、既知の厚さを持つ膜の標準試料の強度と比較することで非常に薄い膜の厚さを測定する、レプトスコープが発明された。この器具で測定された厚さは、測定pHや膜タンパク質の存在に依存して 8.6 から 23.2 nm の範囲であり、測定結果の下方の値は脂質二重層仮説を支持するものであった。その後1930年代になって、Hugh Davson と James Danielli の膜構造についてのモデル (Davson-Danielliモデル、1935) が一般的に支持されるようになった。このモデルは油と棘皮動物の卵の表面張力の比較に基づいていた。表面張力の値は水-油界面に想定される値よりもかなり低いものであったため、細胞の表面では何らかの物質が界面張力を低下させていることが推測され、2層の薄いタンパク質層の間に脂質二重層が位置すると示唆した。このモデルはすぐに評判となり、シーモア・ジョナサン・シンガーとガース・L・ニコルソンによる流動モザイクモデル (1972) が現れるまで、細胞膜研究において支配的なモデルであった[7][10]。

流動モザイクモデルは1970年代以降、細胞膜の主要な典型的モデルであり続けている[7]。流動モザイクモデルはその後の発見によって現代化され続けているが、その基礎は不変である。膜は親水性の外側の頭部と疎水性の内部から構成され、タンパク質は親水性の頭部と極性相互作用を行い、また膜を完全にまたは部分的に貫くタンパク質は非極性な脂質内部と相互作用する疎水的なアミノ酸を持っている。流動モザイクモデルは、膜の力学についての正確な表現を提供しただけでなく、後に生体高分子の記述の主要なパラメータとなる、疎水的な力についての研究を充実させることにつながった[7]。

細胞膜は、多様な生体物質、特に脂質とタンパク質を含んでいる。その構成は固定されているのではなく、流動性や環境の変化のために常に変化しており、細胞の成長のステージによっても変動する。特に、発生のステージを通じてヒトの一次ニューロンの細胞膜中のコレステロールの量は変化しており、その変化が流動性に影響を与えている[11]。

さまざまなメカニズムで物質は膜へ組み込まれ、そして取り除かれる。

• 細胞内の小胞の膜への融合 (エキソサイトーシス) によって、小胞の内容物が排出されるだけでなく、小胞の膜の構成要素が細胞膜へと取り込まれる。また、膜は細胞外物質の周囲にブレブを形成し、くびれ切れて小胞となる (エンドサイトーシス)。
• 細胞膜が膜成分からなるチューブ状構造と連続しているとき、物質はチューブから膜へと連続的に引き込まれる。
• 細胞膜の構成要素の水相での濃度は低い (安定な膜構成要素が水溶性が低い) ものの、脂質と水相の間での分子の交換は起こる。

膜の主要なリン脂質 (Phospholipids) と糖脂質 (Glycolipids) の例。ホスファチジルコリン (PtdCho)、ホスファチジルエタノールアミン (PtdEtn)、ホスファチジルイノシトール (PtdIns)、ホスファチジルセリン (PtdSer)、スフィンゴミエリン (Sphingomyelin)、グルコセレブロシド (Glucosyl-Cerebroside)。

細胞膜は3つのクラスの両親媒性の脂質を含んでいる。リン脂質、糖脂質、ステロールである。各成分の量は細胞種に依存するが、ほとんどの場合でリン脂質が最も多く、細胞膜の総脂質の50%以上を占めることも多い[12][13]。糖脂質はわずか2%程度と微量であり、残りはステロールである[13]。真核細胞の大部分では、細胞膜の重量組成は脂質とタンパク質がおよそ半分ずつを占める[13]。

リン脂質や糖脂質の脂肪鎖は、通常偶数の炭素原子を含んでいる。典型的には16個から20個の間であり、16または18炭素の脂肪酸が最も多い[14]。脂肪酸は飽和していることも不飽和であることもあるが、二重結合はほとんど常に「シス」型である。脂肪鎖の長さや不飽和度は細胞膜の流動性に大きな影響を与える。不飽和の脂肪は曲がった構造となるため、脂肪酸が互いに密にパッキングすることがなくなり、膜の融点が低下 (流動性が増加) する[12][13]。いくつかの生物は脂質の組成を変えることで細胞膜の流動性を調節する能力を持っており、恒流動性適応 (Homeoviscous adaptation) と呼ばれる[15]。

疎水的な尾部の非共有結合的な相互作用によって、膜全体は維持されている。しかし、構造はきわめて流動的で、どこかの地点に固定されているわけではない。生理的条件下では、細胞膜中のリン脂質分子は液晶状態である。これは、脂質分子は自由に拡散することができ、それらが存在している層に沿った方向へ迅速に拡散することを意味している[12]。一方で、脂質二重層の細胞内側の層と外側の層の間でのリン脂質分子の交換は非常に遅い過程であり、そのため脂質二重層の非対称性は維持される[16]。すべての脂質が迅速に拡散するわけではなく、脂質ラフトやカベオラといったコレステロールに富んだ微小ドメインが細胞膜には形成されている[13]。また、脂質の一部は内在性膜タンパク質と直接的に接触している。タンパク質構造に強固に結合しているものは境界脂質(輪状脂質、boundary lipid、annular lipid) と呼ばれ、タンパク質複合体の一部として振る舞う。

動物細胞では通常、コレステロールはさまざまな程度で細胞膜全体に分散しており、膜脂質の疎水性尾部の間の不定形の空間に位置して膜を硬化し強化している[3]。生体膜中のコレステロールの量は、個体、細胞種、そして個々の細胞間でも異なる。コレステロールは動物の細胞膜の主要な構成要素であり、膜全体の流動性を調節している。すなわち、コレステロールの濃度によって、細胞膜のさまざまな構成要素の運動の量が調節されている[3]。高温では、コレステロールはリン脂質の脂肪鎖の運動を阻害し、低分子の膜透過性を低下させ、膜の流動性を低下させる。低温でのコレステロールの役割はその逆であり、低温に応答してコレステロールの産生はアップレギュレーションされる。低温では、コレステロールは脂肪鎖どうしの相互作用を阻害し、膜の流動性を維持する抗凍結剤として機能する。コレステロールは、温暖な気候に暮らす動物よりも冷涼な気候の動物に多く存在する。コレステロールを持たない植物では、ステロール (フィトステロール) と呼ばれる関連化合物がコレステロールと同じ機能を果たしている[3]。

細胞膜の詳細な図解。

細胞膜を通過する物質拡散。Plasma membrane: 細胞膜、Water soluble molecules: 水溶性分子、Fat soluble molecules: 脂溶性分子。

細胞膜は、細胞質を取り囲んでおり、細胞内の構成要素を細胞外の環境から物理的に分離している。また、細胞膜は細胞骨格の足場となって細胞を形づくり、細胞外マトリックスや他の細胞に接着し、まとまって組織を形成する。菌類、細菌、ほとんどの古細菌、そして植物は細胞壁も持っており、細胞の機械的な支持を行うとともに、巨大な分子の通過を防いでいる。

細胞膜には選択的透過性があり、細胞への出入りを調節し、生存に必要な物質の輸送を促進している。膜を越える物質移動は、細胞からのエネルギー入力なしに起こる「受動輸送」と、輸送のために細胞がエネルギーを消費する必要がある「能動輸送」のいずれかによって行われる。また、膜は細胞内外の電位差 (膜電位) を保っている。細胞膜は選択的フィルターとして働き、特定のものだけが細胞へ出入りするようになっている。細胞は、生体膜が関与する輸送メカニズムとして次のようなものを利用する。

1. 受動的な浸透と拡散: 二酸化炭素 (CO₂) や酸素 (O₂) などのいくつかの物質は、拡散によって細胞膜を通過することができ、これは受動的な輸送プロセスである。膜は特定の物質やイオンに対する障壁として働くため、膜の両側では異なった濃度となる。拡散は、低分子やイオンが高濃度側から低濃度側へ自由に移動するときに起こる。このプロセスはエネルギーを必要とせず、膜の両側で作り出された濃度勾配によって推進されるため、受動輸送であると考えられる[23]。半透膜を挟んだ濃度勾配は、水の浸透流を引き起こす。生体における浸透は溶媒の半透膜の通過を伴うが、溶媒は濃度勾配に従って移動しエネルギーを必要としないため、同様に受動的である。細胞内の溶媒は水が最も一般的であるが、他の液体や超臨界流体、ガスであることも可能である[24]。
2. 膜貫通チャネルと輸送体: 膜貫通タンパク質は、分子の膜通過のために膜の両側で機能する[25]。糖やアミノ酸のような栄養素は細胞へ入る必要があり、特定の代謝産物は細胞から出て行く必要がある。このような分子は、アクアポリンのようなタンパク質チャネルを受動的に通過して促進拡散されるか、膜貫通輸送体によって膜を越えて汲み上げられる。タンパク質チャネルは透過酵素 (permease) とも呼ばれ、通常は極めて特異性が高く、限られた種類の化学物質だけ (1種類の物質に限られることも多い) を認識して輸送する。膜貫通タンパク質の他の例としては細胞表面の受容体があり、シグナル伝達物質を利用して細胞間のコミュニケーションを行う[25]。
3. エンドサイトーシス: エンドサイトーシスは、細胞が分子を包み込んで吸収するプロセスである。細胞膜は陥入 (invagination) と呼ばれる、内側への小さな変形を作り出し、輸送される物質がそこへ捕捉される。この陥入は細胞膜の外側に位置するタンパク質によって引き起こされ、それらは受容体のように機能して窪みへ集合し、細胞膜の内側へのタンパク質や脂質の蓄積を促進する[26]。その後、変形部は細胞の内側へくびれて膜から切り離され、捕捉された物質を内側に含む小胞が作り出される。エンドサイトーシスは、固形の粒子を取り込んだり (食作用)、低分子やイオン (飲作用)、高分子を取り込む経路である。エンドサイトーシスはエネルギーを必要とし、そのため能動輸送の一形態である。
4. エキソサイトーシス: 陥入や小胞形成によって細胞に物質が取り込まれるのと同じように、小胞の膜は細胞膜と融合し、内容物を外部へ排出することができる。これがエキソサイトーシスのプロセスである。エキソサイトーシスは、エンドサイトーシスによって取り込まれた物質の未消化残留物を除去したり、ホルモンや酵素のような物質を分泌したり、物質を細胞の障壁を越えて輸送したりといった目的で、さまざまな細胞で行われる。エキソサイトーシスのプロセスでは、未消化残留物を含む食胞やゴルジ体から出芽した分泌小胞は、まず細胞骨格によって細胞内部から表面へ移動し、小胞の膜と細胞膜が接触するようになる。2つの脂質二重層の脂質分子は互いに組み替えられ、2つの膜は融合する。膜の融合によって通り道が形成され、小胞はその内容物を細胞外へ廃棄する。

原核生物は、古細菌と細菌の異なる2つのグループに分類され、細菌はさらにグラム陽性菌とグラム陰性菌に分類される。グラム陰性菌はペリプラズムによって隔てられる細胞膜と外膜を持っているが、他の原核生物は細胞膜のみを持っている。細胞膜と外膜は多くの面で異なっている。グラム陰性菌の外膜は、リン脂質が二重層の外側の面を形成し、リポタンパク質とリン脂質が内側の面を形成している[27]。典型的な外膜は、孔を形成するタンパク質であるポリンのような膜タンパク質が存在するため、孔の多い構造となっている。内側の細胞膜は一般的に対称的な構造をしているが、外膜は上のようなタンパク質のために非対称的である。また、原核生物の膜は、複数の因子が流動性に影響を与えている。流動性に影響を与える主要な因子の1つは、脂肪酸の構成である。例えば、37℃で24時間培養した黄色ブドウ球菌 Staphylococcus aureus の細胞膜は、ゲル状態というよりも流動的な状態となっている。このことは、高温下においては膜はより流動的となるという考えを支持している。膜がより流動的になり安定化が必要となると、より長い、またはより飽和した脂肪鎖が膜の安定化のために合成されるようになる[28]。

また、細菌はペプチドグリカン (アミノ酸と糖) から構成される細胞壁に囲まれている。いくつかの真核生物の細胞も細胞壁をもっているが、それらはペプチドグリカンで作られているものではない。

グラム陰性菌の外膜はリポ多糖に富んでおり、それらは多糖またはオリゴ糖と脂質が結合したもので、細胞の自然免疫を刺激する[29]。ストレス環境や宿主の標的細胞に遭遇し毒性が必要とされるときなどに、外膜はペリプラズム領域へ突起を形成し、毒性細胞小器官 (virulence organelle) として機能する[30]。原核生物の細胞膜には、ニッチへ適合するために構造を適応させている多くの例が見つかる。例えば、ある細菌の細胞表面のタンパク質は滑走運動 (gliding motion) を行っている[31]。多くのグラム陰性菌の細胞膜には、ATPによって駆動されるタンパク質輸送システムが存在する[31]。

• 細胞膜 - 脳科学辞典
• 『細胞膜』 - コトバンク