サリドマイド

西ドイツのグリュネンタール社が開発し、1957年に発売した。

胎児に催奇形性を起こすメカニズムについては、長い間謎に包まれていたが、2010年に半田宏（東京工業大学）と小椋利彦（東北大学）らにより、サリドマイドがプロテアーゼの一つ、E3ユビキチンリガーゼを構成するセレブロンというタンパク質と結合して、その働きを阻害することを発見し、解明された[5][6][7]。その結果、手足の形成を促す増殖因子FGF8や転写因子SALL4、PLZFなどが分解されることにより、胎児に奇形を引き起こすと考えられている[5][8][9]。

薬害サリドマイド禍を受け、1960年代には各国で販売が中止されたが、その後の研究により催奇形性や薬理作用、光学異性体による活性の違いなど各方面での理解が進み、現在では抗悪性腫瘍薬や免疫調整薬として再承認され、後継薬の開発も進んでいる。

サリドマイドは一般名であり、化合物名は3'-(N-フタルイミド)グルタルイミドである。水に溶けにくい針状結晶。無水フタル酸とアミノグルタルイミドの縮合反応により合成できる。分子中に1個の不斉炭素を持ち、R体とS体の鏡像異性体が存在する（R体はCAS番号[2614-06-4]、S体はCAS番号[841-67-8]）。

thalidomide（サリドマイド）の名前は、「.alpha.-(N-Phthalimido)glutarimide」[10]からきている。なお、大日本製薬（株）は、N-フタリル・グルタミン酸イミドと表記していた[11]。これは、「N-Phthalyl Glutamic Acid Imide (K17)」[12]によっている。

日本におけるサリドマイド製剤の効能・効果は、サレドカプセル添付文書によれば以下のとおりである。

• 再発又は難治性の多発性骨髄腫
• らい性結節性紅斑
• クロウ・深瀬（POEMS）症候群[13]

抗悪性腫瘍薬としては、セレブロンの基質特異性を狂わせる結果、B細胞や T細胞の分化に必須の転写因子Ikaros/IKZF1、Aioros/IKZF3などのユビキチン化を引き起こし、これらの選択的分解の誘導により特にB細胞由来の腫瘍である多発性骨髄腫に対して高い効果を発揮することが明らかとなっている[14][15]。

サリドマイドやその誘導体であるレナリドミド、ポマリドミドは、免疫系細胞の分化・生存に重要な因子の発現変化を介して免疫系への調節作用を有することから、免疫調整薬（Immunomodulatory drug／IMiD）と総称される[16]。

市販のサリドマイドは等量のR体とS体が混ざったラセミ体として合成される。現在の技術ではR体とS体の光学分割による分離、および一方のみを選択的に合成する不斉合成も可能である。

1979年には、R体が催眠作用のみを持ち、S体が催奇性だけを現すという報告がなされたが[17]、1994年の報告は、R体のみを投与しても比較的速やかに（半減期566分）動物体内でラセミ化すると報告している[18][19]。

サレドカプセルは、ラセミ体のまま製品化されている[20]。したがって、サレドカプセル添付文書の警告欄では、「本剤の胎児への暴露を避けるため」、「サリドマイド製剤安全管理手順」が定められていることを明記している。その上で、医療関係者、患者やその家族などすべての関係者が、この手順を遵守することを求めている[注 1]。

サリドマイドは、1957年（昭和32）10月、グリュネンタール社（西ドイツ、当時）から、商品名「コンテルガン（contergan）」として発売された。その後、世界各国で代理店別あるいは単剤・合剤ごとに異なった商品名で販売された。販売国数は40か国以上とされるが、確実なのは20か国ほどである。

日本では、催眠鎮静剤「イソミン」（単剤）として1958年1月に発売された。その後、胃腸薬「プロバンM」（合剤）として1960年8月に追加発売された。

発売当初、サリドマイドの催奇形性については何ら考慮されておらず、世界各国で多くの妊婦が服用した。

日本においても、イソミン（睡眠薬）／プロバンM（胃腸薬）共に、妊婦の「つわり」に多く使用されたのは確実と思われる。ただし、両剤共に、つわりに対する使用割合は不明である。

薬害サリドマイド禍

妊娠中にサリドマイドを服用した母親が産んだ新生児

ところが、疫学調査（レンツ警告）[注 2]から先天異常「サリドマイド胎芽症」や胎児死亡といった催奇性と因果関係があると報告された。日本では1962年（昭和37年）9月に、販売停止と回収が行われた。その時点で、すでにレンツ警告から約10か月経過していたが、この間、全国規模の疫学調査は一切行われなかった。つまり、販売中止を判断するために必要なデータが、国・製薬メーカーによって集められることはなかった。

各国における被害と対応の内容

グリューネンタール社のコンテルガンのパッケージ。

1965年、イスラエルの医師が偶然ハンセン病患者に鎮痛剤としてサリドマイドを投与したところ、ハンセン病患者に多発する難治性の皮膚炎（らい性結節性紅斑）に劇的に効くことが確かめられた。[77]

1998年には、アメリカ食品医薬品局（FDA）がハンセン病の急性症状として、らい性結節性紅斑（2型らい反応あるいはENLともいう）の一時抑制薬として、同時に副作用防止の登録制の管理システムの下で承認した[2]。ハンセン病（らい病）の患者が多いブラジルでも、再びサリドマイドが、らい性結節性紅斑（ENL）一時抑制薬として認可された[注 11]。

1989年に、がん患者の体力消耗や食欲不振の原因である、腫瘍壊死因子α (TNF-α) の阻害作用が発見された。また1994年に、サリドマイドには血管新生阻害作用があることがわかった。これは奇形を発生させる原因となっている可能性がある一方、がん組織への毛細血管の成長を阻害するとの仮説から着目され、抗がん作用について、1999年に多発性骨髄腫（骨髄がん）への臨床試験が行われ効果が認められた[78]。

サリドマイドが奇形を引き起こすのは、胎児の手足の末端の血管新生が阻害されて十分に成長しないためであると考えられている。この仮説に着目して、抗がん剤としての利用が試みられている。がん細胞は急速に分裂増殖時に、通常行われない新たに血管を引いてきて栄養を補給しようとする血管新生作用をサリドマイドで妨げることで、がん細胞の増殖を抑えようという発想であった（実際のがん患者=骨髄腫瘍では、血管新生作用の阻害は不明で、疫学的には有用と判断され多発性骨髄腫の治療では併用薬として標準治療になっているが、その作用機序の完全な解明までには至っていない[79]）。

2005年1月21日、厚生労働省薬事・食品衛生審議会は、藤本製薬による申請を受けて、サリドマイドを希少疾病用医薬品に指定した。藤本製薬は2005年8月から、サリドマイドを多発性骨髄腫の治療薬として、治験を開始すると明らかにした。同社は2006年6月30日に治験を終え、8月8日、厚生労働省に製造販売の承認申請を行った。

申請を受けて厚生労働省は、安全管理方策について「サリドマイド被害の再発防止のための安全管理に関する検討会」および医薬品等安全対策部会において検討を行い、2008年9月18日に以下の条件の下で、サリドマイドの製造販売を再承認する方針を明らかにした[80]。

• 承認を申請した藤本製薬が、患者・医師・薬剤師を登録し、処方量や服用量を管理する。
• 妊娠の可能性のある患者には、処方の前に妊娠の有無を検査する。
• 飲み残さず、不要になったら返却する。

など。

2008年10月3日、厚生労働省「薬事・食品衛生審議会 薬事分科会」は、「藤本製薬によるサリドマイド製剤の治療薬としての製造販売承認を可として差し支えない」と厚生労働大臣へ答申した[81]。2008年10月16日、厚生労働省は、多発性骨髄腫の健康保険適応の治療薬としてサリドマイドの製造販売を承認した。しかし、藤本製薬の発売する同薬は安全管理のためとして、サレドカプセル100は、1錠の薬価が6,570円（同様の安全管理を行うイギリスの10倍程度）となった。

薬害防止への観点から、日本での使用では「サリドマイド製剤安全管理手順」(Thalidomide Education and Risk Management System: TERMS)の遵守が求められている[3]。日本への個人輸入は、医師の指示がない限り禁じられている[82]。

その他サリドマイドは、さまざまな疾患への効果が期待されている。

• ヒト免疫不全ウイルスの増殖抑制
• 糖尿病性網膜症と黄斑変性症の予防
• 各種のがんに対する抗がん作用
• 各種のがん悪液質（カヘキシー）への改善効果[83]への期待

荒井貴

父・荒井良の著書『タカシよ手をつなごう』（1965年）『貴への手紙――サリドマイド児成長の記録』（1970年）のほか、テレビでも紹介された。

吉森こずえ

国際年の1つ「国際障害者年」の1981年に「NHK特集」[84]で紹介された。料理も足だけでできる。

白井のり子

2006年3月まで熊本市役所に勤務。現在は講演会等で活躍。ドキュメント映画『典子は、今』が制作された。

増山ゆかり

医薬品新販売制度の円滑施行に関する検討会構成員。全国薬害被害者団体連絡協議会に所属し、講演会等で活躍。

トーマス・クヴァストホフ

ドイツのバリトン歌手。身長134cm。

マット・フレイザー

イギリスのミュージシャン、俳優。

アルヴィン・ロウ

カナダのラジオキャスター。

トニー・メレンデス

ニカラグア出身のギタリスト。腕が無く、足だけで演奏する。

• 平沢正夫『あざらしっ子 ― 薬禍はこうしてあなたを襲う』三一新書（1965年）
• M.ミンツ／佐久間昭・平沢正夫訳『治療の悪夢（下）― 薬をめぐる闘い』東京大学出版会（1968年）
• 増山元三郎編『サリドマイド ― 科学者の証言』東京大学出版会（1971年）
• H.シェストレーム・R.ニルソン／松居弘道訳『裁かれる医薬産業 ― サリドマイド』岩波書店（1973年）
• 藤木英雄・木田盈四郎編『薬品公害と裁判 ― サリドマイド事件の記録から』東京大学出版会（1974年）
• 全国サリドマイド訴訟統一原告団・サリドマイド訴訟弁護団編『サリドマイド裁判　第三編』サリドマイド裁判記録刊行委員会（1976年）
• 高野哲夫『戦後薬害問題の研究』文理閣（1981年）ISBN 978-4892590474
• 宮本真左彦『サリドマイド禍の人びと ― 重い歳月のなかから』ちくまぶっくす（1981年）ISBN 4-480-05037-X
• 木田盈四郎『先天異常の医学 ― 遺伝病・胎児異常の理解のために』中公新書（1982年）ISBN 978-4121006431
• 厚生省五十年史編集委員会『厚生省五十年史』厚生問題研究会（1988年）ISBN 978-4805804476
• 柴田鉄治『科学報道』朝日新聞社（1994年）ISBN 978-4022567192
• 浜六郎『薬害はなぜなくならないか ― 薬の安全のために』日本評論社（1996年）ISBN 4-535-98137-X
• 富家孝『厚生省薬害史 ― 行政の歪みが見えてくる！ 厚生省薬事関連訴訟の軌跡』三一新書（1997年）ISBN 978-4380970238
• 片平洌彦『増補改訂版 ノーモア薬害 ― 薬害の歴史に学び、その根絶を』桐書房（1997年）ISBN 4-87647-390-0
• 浜六郎・別府宏圀・坂口啓子編『くすりのチェックは命のチェック ― 第1回医薬ビジランスセミナー報告集』日本評論社（1999年）ISBN 978-4535981690
• 全国薬害被害者団体協議会編『薬害が消される！ ― 教科書に乗らない6つの真実』さいろ社（2000年）ISBN 978-4916052117
• T.ステフェン・R.ブリンナー／本間徳子訳『神と悪魔の薬サリドマイド』日経BP社（2001年）ISBN 978-4822242626
• 津田敏秀『市民のための疫学入門 ― 医学ニュースから環境裁判まで』緑風出版（2003年）ISBN 978-4846103118
• 川俣修壽『サリドマイド事件全史』緑風出版（2010年）ISBN 978-4846110031
• 御代川貴久夫『科学技術報道史 ― メディアは科学事件をどのように報道したか』東京電機大学出版局（2013年）ISBN 978-4501628208
• 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団『日本の薬害事件 ― 薬事規制と社会的要因からの考察』薬事日報社（2013年）ISBN 978-4840812498
• 栢森良二『サリドマイド 復活した「悪魔の薬」』PHPエディターズ・グループ（2021年）ISBN 978-4909417749
• 山本明正『サリドマイド事件 ― 世界最大の薬害／日本の場合はどうだったのか』Akimasa Net（2021年）ISBN 979-8752252303

アーサー・ヘイリー著『ストロング・メディスン』

• ハンセン病
• 多発性骨髄腫
• レナリドミド - サリドマイドの誘導体
• ボルテゾミブ - プロテアソーム阻害剤
• 天使の傷痕 - 西村京太郎の初期のミステリー小説で本作でサリドマイドにまつわる問題点を提起している。第11回江戸川乱歩賞受賞。

ウィキニュースに関連記事があります。サリドマイドの治療実験開始

• 財団法人いしずえ
• 日本骨髄腫患者の会
• 時代を読む71「サリドマイド事件」、ノーマライゼーション　障害者の福祉、2015年9月号。