メチルフェニデート

2007年（平成19年）9月18日、リタリンを服用し続けていた25歳男性が、薬物依存症になった末、2005年（平成17年）に飛び降り自殺する事件が起きたことが報道された。当該男性は、愛知県名古屋市の男性医師によって、リタリンを処方されたことが毎日新聞の報道で明らかになり、リタリンに関する問題が日本において広く知られるようになり、以降、テレビや新聞によるリタリン使用に関する報道が過熱していった[注釈 2][16]。

一方、毎日新聞を始めとした、新聞・テレビのリタリン報道の姿勢に対する反発の声も出た[17]。

2007年（平成19年）9月21日、東京都新宿区の東京クリニック（現在は廃院）が、患者にリタリンを大量処方していたとして、東京都と保健所が同病院に立ち入り検査を行った[18]。院長にはその後、医業停止処分が下った。

翌日、9月22日には京成江戸川クリニック（現在は廃院）が、医師の不在中に職員がリタリンの処方箋を出したとして、医療法違反の疑いで同じく都と保健所から立ち入り検査を受けた[18]。

2007年10月31日、京成江戸川クリニックの院長と看護師が、医師法違反（無資格医業）で警視庁に逮捕された。

同日、10月31日、リタリン製造販売元のノバルティスファーマは、リタリンの難治性・遷延性うつ病への適応の削除と流通管理強化を厚生労働省に申請[18]、同日、厚生労働省により承認された。これによりリタリンの適応はナルコレプシーのみとなり、以後、2013年12月20日にメチルフェニデート徐放剤であるコンサータが18歳以上のADHD患者向けにも認可されるまでの約6年間、18歳以上のADHD患者らがメチルフェニデートを処方されることが事実上不可能となった。

事件発生までは、医師の裁量でADHD患者には難治性うつとして、リタリンが処方されていたが不可能になり、更にナルコレプシーの診断には、厳格な検査を要するため。また18歳未満には同年からコンサータが適応となったが、18歳以上への適応は前述対象外だった。また難治性うつ病患者へのメチルフェニデート製剤の処方は2020年今なお認められてない。

厚生労働省医薬食品局審査管理課と同省社会・援護局障害保健福祉部精神・障害保健課は、2007年（平成19年）10月26日の都道府県あて通知の中に「リタリンを服用しているうつ病患者が、今後のことを案じて自殺未遂を図った情報がある」と記している[19]。

2008年（平成20年）1月以降処方できる医師を専門医のみとする登録制での販売に切り替えた。同年、厚生労働省は処方医師ならびに処方を受ける調剤薬局双方に登録が必要にする通達を出し、処方医師だけでなく、調剤薬局および薬剤師である調剤責任者も登録がなされていなければ、たとえ調剤薬局であっても処方箋を受け付けることができないとした。また調剤薬局間の融通も不可とされている(調剤薬局と調剤責任者との連名による登録であるため)。なおこの規制は徐放剤であるコンサータにおいても同じである[20][21]。

以上の一部クリニックによる異常な処方やADHD治療を目的としない一部のものによる乱用とそれらに対する報道の過熱から病院への立ち入り、関係者の処分や逮捕、ノバルティスファーマの削除申請と厚労省の受理、それにより18歳以上のADHDが治療薬の手段を失ったことなど、一連の出来事は「リタリン騒動」または「リタリン事件」と呼ばれる。

2007年12月19日、ヤンセンファーマより、メチルフェニデートの徐放剤であるコンサータが18歳未満のADHDに向け発売された。前述のとおり、本薬品も登録制での処方・販売である[21]。

2008年には、東京の新宿歌舞伎町のクリニックで2007年に患者に対してリタリンを大量に処方したとして、医師に医師法違反で罰金50万円が命じらた。なお、この医師は2014年にも女性患者に対する傷害事件を起こし、業務停止処分を受けたほか、さらに2022年に女性に対する傷害行為の疑いで逮捕された[22]。

2013年12月20日、コンサータの18歳以上への処方も認可され、全年齢のADHDへのコンサータ処方が可能となった[23]。

2007年（平成19年）10月17日、日本精神神経学会の見解によると、ノバルティスファーマからの難治性うつ病、遷延性うつ病を削除の申し出を受けた厚生労働省医薬食品局審査管理課は、日本精神神経学会に見解を求める。2005年（平成17年）5月に乱用実態をふまえ、第101回学会総会（埼玉県）で討議していること、「難治性うつ病に対する修正型電気刺激療法や気分安定薬併用療法、認知行動療法のほか、ドーパミン作動薬でのオーグメンテイション療法が確立しつつあり、ドーパミン再取り込み阻害薬の抗うつ効果の治験も進められているので、本学会理事会としては、リタリンの効能・効果から難治性うつ病、遷延性うつ病の削除については以下の一点を除いて異議はありません。すなわち、進行がんのうつ病・うつ状態に対して、リタリンは有用であります」とのこと、そのほかに規制の方法、コンサータやペモリン（商品名：ベタナミン）の規制の必要性も提言している[24][25]。

メチルフェニデートの作用としては、シナプス前ドーパミントランスポーター（DAT）による再取り込みを阻害する作用が主だが、前シナプス終末からシナプス間隙へドーパミンの遊離を促進させる作用も持つ[26]。アンフェタミンと同様に、ドーパミンによる神経伝達に特異的に作用するわけではなく、ほかのモノアミンにも緩やかに影響を与える（ドーパミン > ノルアドレナリン >> セロトニン）。また、高用量で、モノアミンオキシダーゼの阻害作用を持つことがin vitroで示されている[27]。

血中に入ったメチルフェニデートは、中枢神経に速やかに移行する性質を持ち、シナプスにおけるドーパミン濃度の急上昇と快感をもたらす。そして、活動性が増し、覚醒感を感じ、大人しくなる。これと関連するが、メチルフェニデートにより二次的に大脳皮質でのアセチルコリンの遊離が増加し、躁状態を示す[28]。経口投与後、効果は20分で現れ、約3時間持続する。反復使用により速やかに耐性が上昇し、薬用量を増やさなければ初回と同様な効果が得られなくなる。徐放剤（コンサータ）に比べ、リタリンのように急激に効果を発する剤形の方が、依存形成しやすい。

メチルフェニデートは中枢神経刺激薬である。ADHD を持つ学童は、しばし注意力の維持が困難である傾向が報告されてされる。このようなケースにおいては、注意力の持続を促すことで、結果的に鎮静の効果を期待できる。したがって、投薬により衝動的な行動を軽減し、適切な集中力の維持が期待できることから、学校生活や他の作業に集中できるようにする。同様に、ADHD をもつ大人の多くは、メチルフェニデートによって仕事に集中したり、生活にメリハリをつける能力が向上させることができる。また、ADHDの薬としてストラテラ（一般名アトモキセチン）があるが、実際に感じる効能は、コンサータと全く異なるようである。

メチルフェニデートによる ADHD の症状改善の作用機序は詳しくは知られていない。ADHD は脳内のドパミンの不均衡によって起こると考えられている。メチルフェニデートはドパミンの再取り込みを行っているドパミントランスポーターを阻害し、シナプス間隙のドパミン濃度を上昇させることで、ドパミン神経系の興奮性を高めていると考えられている[32][33]。

ナルコレプシーの睡眠発作に効果があり、日中の異常な眠気を抑え正常な日常生活が送れるようにする。ナルコレプシー患者の多くはメチルフェニデートによって日中の異常な眠気・居眠りが抑えることができる。リタリンの一般臨床試験で有効率[注釈 3]は89.6%（95/106）で、各症状に対する改善率[注釈 4]は

• 睡眠発作：91.5%
• 精神活動性減退：90.1%
• 脱力発作：79.4%
• 入眠時幻覚：75.2%
• 睡眠麻痺：79.8%
• 夜間熟眠困難：57.4%

であった[1]。

がん患者の苦痛を和らげる目的でモルヒネが使用されることがあるが、がんによる倦怠感とモルヒネの副作用である眠気の除去（緩和医療）を目的として、以前はリタリンが広く使われていた[34][35]。

アメリカ合衆国においては血液中への薬剤の放出が穏やかな徐放型（SR 型）の製剤がよく用いられているが、こちらは濫用性が一般的な錠剤（IR 型）より低いと言われており、覚醒剤などの麻薬類と同様、血中濃度の急激な上昇と濫用の関連が考えられる。日本では現在 IR型の製剤としてリタリン、SR型の製剤としてコンサータが流通している。リタリンでの最高血中濃度到達時間は約2時間で作用発現時間は通常30分 - 1時間後、作用持続時間は臨床的には4 - 6時間と考えられている。コンサータでは最高血中濃度到達時間は約7.0 - 7.7時間で服薬後12時間まで効果が持続するよう設計されており、海外での臨床試験では服薬後1.5 - 12時間まで有効性があることが確認されている。

メチルフェニデートはデキストロアンフェタミンに比べ副作用が少ないことが知られている[36]。

日本ではメチルフェニデートは第1種向精神薬に指定されている。アメリカ合衆国では、医療用途は認められるが、濫用の可能性の高い薬物を示すスケジュール II の規制物質に分類されている。国際的には向精神薬条約 (Convention on Psychotropic Substances) でスケジュール II の薬剤である[37]。

薬物依存を形成する薬剤は共通に大脳側坐核のドパミン神経伝達を刺激する作用を有すると考えられている[1] 。

2005年の報告では、ラットに長期間メチルフェニデートを投与すると、投与を中止した後にも報酬に関連した行動に変化がみられ、神経に可塑的な変化が生じていることが推測された[40]。ヒトにおいても認知機能に対する同様の影響があるかどうかは、2011年現在のところ不明である。

2005年の研究では、2年間の服用によって、成長、バイタルサイン、健康診断（尿検査、血液検査、電解質分析、肝機能検査を含む）などの臨床的所見に大きな影響はみられなかった[41]。

2002年の研究では、ADHDの小児について10年間にわたり頭部MRIを追跡調査したところ、メチルフェニデート服薬群と非服薬群において大脳皮質の容積に差は生じなかったという[42]。

成長に対する影響に関する調査も行われており、身長の増加率をわずかに減少させることが見出されている[43]。思春期から青年期には平均に戻るという研究結果もある[44][45]。

2006年5月2日付Health Day Newsでは、過去の文献を再評価した結果、薬の服用停止や年齢と共に成長が取り戻せるかどうか判定できなかったと報じている。

メチルフェニデートの長期使用による死亡という息子の死亡証明書を受け取ったローレンス・スミスは、ウェブサイト[46]を作成し、リタリンが死因となっていることを検死官により報告されたことの詳細を説明している。サイトによると、FDA MedWatchに報告された1990年から2000年の間におけるメチルフェニデートによる死亡者は186人である。なお、2006年2月10日付毎日新聞夕刊にて日本で報じられた、FDAに報告された死亡したメチルフェニデート服用者数は、子供19人を含む25人である。

2005年、エルゼイン (El-Zein) らは、12人の小児に標準的な量のメチルフェニデートを3か月間投与したところ、全員に染色体の変異が起こされていたと報告し、染色体異常はがんと関連することから、規模が小さすぎるため有意な結論は出せないものの、メチルフェニデートの発がん性について検討が必要であるとしている[47]。

しかし、上記研究は、規模が極めて小規模である、対照群（非投与群）について検討していないなどの問題を指摘されており、メチルフェニデートの変異原性について否定的な研究結果もあり、発がん性については現段階では推測の域を出ない。2003年の研究では、D-メチルフェニデート、L-メチルフェニデート、DL-メチルフェニデートのマウスに対する発がん性の有無が検討され、これらの化合物はいずれも遺伝毒性および染色体異常誘発性を持たず、人間に対して発がんの危険はないと結論付けられている[48]。また、143,574人の医療記録に基づいた研究においても、メチルフェニデートによって癌罹患率は増加しないことが報告されている[49]。