スニチニブ

RCCと同様、消化管間質性腫瘍（GIST）も標準的な化学療法や放射線療法には反応しない。イマチニブは、転移性GISTに有効であることが証明された最初の抗癌剤であり、この稀ではあるが困難な疾患の治療において大きな進展をもたらした。しかし、患者の約20％がイマチニブに反応せず（一次抵抗性）、初期反応した患者のうち50％が2年以内にイマチニブの二次抵抗性を獲得して病状が進行する。スニチニブが登場する前は、イマチニブに抵抗性を示した患者には治療の選択肢がなかった[5]。

スニチニブは、イマチニブ抵抗性のGIST患者に、病状の進行を食い止め、場合によっては病状を回復させる新しい治療法を提供する。これは、大規模な第III相臨床試験で示されている。この試験では、イマチニブ治療に失敗した患者（一次抵抗性、二次抵抗性、または不耐症のため）に、スニチニブまたはプラセボのいずれかを無作為に盲検化して治療した[5]。

この試験では、スニチニブの有効性が明らかになったため、最初の中間解析で早期に盲検化が解除された。その際、プラセボを投与されていた患者にスニチニブへの切り替えを提案した。本試験の主要評価項目である無増悪期間（TTP[注 1]）の中央値は、スニチニブ（27週）の方がプラセボ（6週）よりも4倍以上長くなった（P<0.0001）。これらは、独立した放射線医学研究所の評価に基づいている。スニチニブの有益性は、事前に規定した多数の背景因子で層別化しても、統計的に有意なままであった[5]。

副次評価項目の内、無増悪生存期間（PFS[注 2]）の差はTTPの差と同様であった（24週対6週、P<0.0001）。また、スニチニブ投与群の7％が腫瘍の著しい縮小（客観的奏効）を示したのに対し、プラセボ投与群では0％であった（P=0.006）。さらに、スニチニブ患者の58％が病勢安定化を示したのに対し、プラセボ患者では48％であった。スニチニブによる奏効までの期間の中央値は10.4週間であった[5]。スニチニブは、病勢進行または死亡の相対リスクを67％減少させ、死亡のみのリスクを51％減少させた。生存利益の差は、プラセボ患者が病勢進行時にスニチニブに移行し、これらの患者の殆どがその後スニチニブで奏効したため、希釈されている可能性がある[5]。

スニチニブの忍容性は比較的良好であった。スニチニブ患者の約83％が重症度を問わない治療関連の有害事象を経験し、プラセボを投与された患者では59％であった。重篤な有害事象は、スニチニブ患者の20％、プラセボ患者の5％で報告された。有害事象は概して中程度であり、投与量の減量、投与の中断、その他の治療によって容易に対処できた。有害事象により治療を中止したのは、スニチニブ患者の9％、プラセボ患者の8％であった[5]。

疲労は、スニチニブ治療で最もよく発生する有害事象である。本試験では、スニチニブ患者の34％がいずれかのグレードの疲労感を報告したのに対し、プラセボ患者では22％であった。グレード3（重度）の疲労の発生率は両群間で同程度であり、グレード4の疲労は報告されなかった[5]。

スニチニブは、転移性腎細胞癌（mRCC）の治療に承認されている。その他の治療法としては、パゾパニブ、ソラフェニブ、テムシロリムス、インターロイキン-2、エベロリムス、ベバシズマブなどがある。

RCCは一般的に化学療法や放射線療法に抵抗性を示す。受容体型チロシンキナーゼ阻害薬が登場する前は、インターフェロンα（IFNα）やインターロイキン-2（IL-2）などのサイトカインを用いて転移性疾患を治療するしかなかった。しかし、これらの薬剤の有効率は低いものであった（5％ - 20％）。

第III相試験では、無増悪生存期間の中央値は、スニチニブ投与群（11か月）がIFNα投与群（5か月）よりも有意に長く、ハザード比は0.42であった[1][6]。副次評価項目では、スニチニブ投与群の28％がIFNα投与群の5％と比較して有意に腫瘍が縮小した。また、スニチニブを投与された患者は、IFNαよりもQOL（生活の質）が向上した。2008年に行われたアップデートでは、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の中央値は、IFNαの5か月に対してスニチニブは11か月と、引き続き優れていた（P<0.000001）。客観的奏効率もスニチニブが39 - 47％、IFNαが8 - 12％で、P<0.000001と引き続き優れていた[10][11]。

スニチニブ治療は、統計的には有意ではないものの、全生存期間が若干長くなる傾向にあった。

• 全生存期間（OS）の中央値は、層別に拘わらず、スニチニブ投与で26か月、IFNα投与で22か月であった（P値は統計解析により0.051 - 0.0132）。
• 最初の解析では、IFNα療法に無作為に割り付けられた患者のうち、スニチニブ療法に移行した25人が含まれており、これが結果を混乱させた可能性がある。これらの患者を除外した探索的解析では、その差はより強固なものとなり、26か月対20か月、P=0.0081となった。
• 本試験の患者は、試験治療で進行した後、他の治療を受けることが認められていた。両剤の差を「純粋」に分析するために、試験後の治療を受けなかった患者のみを対象とした分析が行われた。この解析では、スニチニブの最大の優位性が示され、28か月対IFNαの14か月、P=0.0033であった。しかしこの解析では患者数が少なく、実際の臨床現場を反映していないため、意味がない。

高血圧症は、スニチニブを投与された転移性腎細胞癌患者において、有効性のバイオマーカーとなることが判った[12]。mRCC患者でスニチニブによる高血圧が誘発された患者は、治療による高血圧が誘発されなかった患者よりも良好な転帰を示した（客観的奏効率：54.8％対8.7％、PFS中央値：12.5か月（95％CI[13]＝10.9 - 13.7）対2.5か月（95％CI＝2.3 - 3.8）、OSは 30.9か月（95％信頼区間＝27.9 - 33.7）対7.2か月（95％信頼区間＝5.6 - 10.7）；いずれもP < 0.001）。

2010年11月、スニチニブは、欧州委員会より「成人における病勢進行中の切除不能または転移性の高分化膵神経内分泌腫瘍」の治療薬として承認された[14]。2011年5月、米国FDAは、スニチニブを「膵臓に位置する進行性の神経内分泌癌で、手術で除去できないか、体の他の部位に転移している（転移性）」患者の治療薬として承認した[15]。

スニチニブは、神経線維腫症に伴う髄膜腫の治療薬として研究されている[16]。

現在、スニチニブの有効性は、乳癌、肺癌、甲状腺癌、大腸癌など、幅広い固形癌で評価されている。初期の研究では、様々な領域で単剤での有効性が示されている。スニチニブは、KIT、PDGFR、VEGFR2など、腫瘍の発生に関与するチロシンキナーゼの活性を阻害する。

• 前治療歴のある転移性乳癌患者を対象とした第II相試験では、スニチニブが「有意な単剤効果を有する」ことが明らかになった[22]。
• 難治性の非小細胞肺癌（NSCLC）を対象とした第II相試験では、「スニチニブは、前治療歴のある再発・進行性NSCLC患者において、現在承認されている薬剤と同等の活性レベルで、着目すべき単剤活性を示す」とされている[23]。
• 切除不能な神経内分泌腫瘍患者を対象とした第II相試験では、91％の患者がスニチニブに反応した（9％の部分奏効＋82％の病勢安定）[24]。

スニチニブは、ワシントン大学セントルイス校の白血病研究者が自ら発症した白血病の治療に使用された。彼のチームは、遺伝子配列解析を用いて彼の白血病細胞でFLT3 遺伝子が亢進していることに気付き、スニチニブを治療薬として使用した[25]。

2009年4月から2011年5月にかけて、ファイザー社は、乳癌、転移性大腸癌、進行性非小細胞肺癌、去勢抵抗性前立腺癌を対象とした後期臨床試験が不成功に終わったことを報告した[26]。